Otsuka wurde am 15. Mai 1962 in Palo Alto, Kalifornien, geboren. Sie lehrte an der Columbia University, der Yale University und der Columbia University School of the Arts und schloss 1984 mit einem Bachelor of Arts ab. Später schloss sie 1999 ihr Studium an der Columbia University mit einem Master of Fine Arts ab.
Ihr Vater arbeitete als Luft- und Raumfahrtingenieur und ihre Mutter als Labortechnikerin, bevor sie Otsuka zur Welt brachte. Beide Elternteile waren japanischer Abstammung, wobei ihr Vater ein Issei und ihre Mutter eine Nisei war. Als sie neun Jahre alt war, zog ihre Familie nach Palos Verdes, Kalifornien. Sie hat zwei Brüder, von denen einer, Michael Otsuka, an der London School of Economics lehrt.
Ihr Debütroman When the Emperor was Divine befasste sich mit der japanisch-amerikanischen Internierung während des Zweiten Weltkriegs. Es wurde 2002 von Alfred A. Knopf herausgegeben. Ihr zweiter Roman The Buddha in the Attic (2011) handelt von japanischen Bildbräuten.
Otsukas historische Romane befassen sich mit japanischen Amerikanern. Ihre Bücher lenken die Aufmerksamkeit auf die Not der japanischen Amerikaner während des Zweiten Weltkriegs.
Otsuka lebt in New York City.